聚左旋乳酸联合CO2点阵激光治疗痤疮瘢痕

聚左旋乳酸联合CO₂点阵激光治疗痤疮瘢痕

周晨曦¹，陈威良¹，张丽媛¹，罗潇¹，朱琳², 张尔婷²，李凯¹，秦晓蕾^2,3

¹西安德医皮肤医学美容连锁德曦诊所，²深圳德医皮肤医学美容连锁德悦诊所，³北京大学深圳医院

摘要

背景：痤疮瘢痕的治疗一直是一个挑战。过去，其金标准治疗方法是CO₂点阵激光，但其疗效率仅为51%-70%。聚左旋乳酸（PLLA）的应用为痤疮瘢痕治疗提供了新的治疗策略。在本研究中，使用了一种新型的PLLA材料与CO₂点阵激光联合治疗痤疮瘢痕，并评估了其安全性和有效性。

目的：确定PLLA（Loviselle）联合CO₂点阵激光治疗痤疮瘢痕的安全性和有效性。

方法：本研究中，60名患者被随机分为两组，每组30人。A组仅接受CO₂点阵激光治疗，B组在CO₂点阵激光治疗后的1个月、3个月和5个月分别注射PLLA。两组均在CO₂点阵激光治疗后随访6个月。

结果：治疗前后，两组在定量整体瘢痕分级系统（GSS）评分上存在统计学显著差异。B组的GSS评分低于A组。使用痤疮瘢痕评定量表评分，在治疗不同类型的痤疮瘢痕时，滚动性瘢痕的改善程度大于车厢型瘢痕，而车厢型瘢痕又大于冰锥型瘢痕。无论是通过独立医生评估治疗改善情况，还是通过患者满意度问卷评估，联合治疗组的效果均优于单一治疗组，且两组之间存在统计学显著差异。不良反应包括暂时性红斑、淤血和色素沉着。

结论：CO₂点阵激光与PLLA联合治疗可以安全有效地治疗痤疮瘢痕，尤其是滚动型和车厢型型凹陷瘢痕。

1 介绍

痤疮是一种常见的炎症性皮肤疾病，常常导致高达80.2%的患者出现持久的后遗症，其中约43%的患者会发展为痤疮瘢痕[1]。这些瘢痕的存在会显著影响患者的自尊心和心理健康。尽管治疗手段不断进步，痤疮瘢痕的管理仍然是临床上的一大挑战。传统治疗方法包括多次化学换肤、激光、射频应用以及注射各种材料，如玻尿酸、聚左旋乳酸（PLLA）和羟基磷灰石钙[2]。

在治疗萎缩性痤疮瘢痕的各种选择中，CO₂点阵激光治疗被广泛应用，无论瘢痕类型（滚动型、车厢型或冰锥型）如何。然而，CO₂点阵激光治疗的效果有限，成功率报告范围为51%至70%[2]。此外，这种治疗通常需要多次治疗，并伴有术后不良反应，如红斑和色素沉着[3]。

长期以来，注射治疗已成为痤疮瘢痕管理的安全有效替代方案[4]。具体来说，PLLA注射治疗具有较短的恢复期和较快的痤疮瘢痕愈合。然而，治疗后不良反应的发生率较高，包括1年后出现小而不可见的结节，发生率可高达36.4%，这对管理带来了挑战[5]。尽管来自美国的Sculptra（PLLA注射材料）在过去被广泛使用，但本研究中使用的材料Loviselle是一种新型材料，上市仅3年。Loviselle具有25-50μm的直径、光滑的球形结构，并且在2年内匀速降解，从而减少结节形成的可能性[6]。然而，改治疗的报道存在一定挑战，试验设计相对简单，随访时间较短，提出了挑战。因此，应客观评估Loviselle在中国的临床治疗效果、不良事件和患者满意度[7]。

本研究旨在评估这种创新型PLLA材料（Loviselle）与CO₂点阵激光治疗联合治疗痤疮瘢痕的安全性和有效性。这是Loviselle自三年前获得中国食品药品监督管理局批准以来在痤疮瘢痕管理中的首次临床应用观察。

2 材料和方法

2.1 受试者的入选和排除标准

纳入标准如下：(1) 年龄>18岁，不论性别；(2) 临床诊断为轻度至中度面部痤疮瘢痕；(3) 完整的病例和遵守研究协议。

排除标准如下：(1) 怀孕或可能怀孕的女性；(2) 合并有全身性疾病的患者，如心血管疾病、脑血管疾病、肝脏或肾脏疾病、癫痫、糖尿病或红斑狼疮；(3) 对光敏感的患者；(4) 有精神病史或心理障碍的患者；(5) 治疗区域存在局部溃疡、活动性细菌、病毒或真菌感染，或怀疑有皮肤癌的患者；中度至重度痤疮患者；(6) 合并有活动性白癜风或银屑病的患者；(7) 在研究前3个月内使用过水杨酸类或果酸类药物，或进行过强脉冲光治疗、点阵激光治疗、射频微针治疗或其他面部治疗的患者；(8) 在过去6个月内接受过填充注射治疗的患者；(9) 有增生性瘢痕或瘢痕疙瘩倾向的患者。在整个研究期间，所有参与者被指示避免进行任何基于能量的全身或局部治疗。

2.2 检测方法

在治疗前，所有患者均接受了全面的面部评估和皮肤清洁。使用Think view皮肤分析仪（台湾）和数码相机（Canon Powershot S95）在相同照射条件下，从正面、左侧（45°和90°）、右侧（45°和90°）拍摄标准化的面部照片，以便记录和随访比较。所有参与者均签署了书面知情同意书。照片拍摄在局部麻醉前进行。

为了实现表层面部麻醉，治疗区域涂抹复方利多卡因霜（2.5%利多卡因和2.5%普鲁卡因，50 mg；北京紫光药业有限公司，中国），并用塑料薄膜覆盖，敷麻30分钟。

本研究设计为随机、前瞻性临床试验。面部痤疮瘢痕患者通过在线发放宣传单招募。共招募60名患者，随机分为两组：A组和B组。A组仅接受CO₂点阵激光治疗，使用UltraPulse系统（UP，美国）。治疗参数如下：对于DeepFx手柄，初始能量为25–30 mj，点阵大小为2–3 mm，首先应用于瘢痕最深部位，随后用10–15 mj的能量和10 mm×10 mm的点阵大小覆盖整个瘢痕区域。根据瘢痕情况，使用ActiveFx手柄，密度为2%，能量水平为40–60 mj，深度约为70–90 μm。如果瘢痕尖锐，则使用高能量，点阵大小为6 mm×6 mm。脉冲持续时间为90–290 μs（图1）。激光治疗为单次治疗。治疗过程中和治疗后，患者被指示使用冷却设备（Zimmer cryo6）减轻红斑、肿胀和不适感。

在治疗后一个月，患者被建议避免食用光敏感食物，并限制阳光暴露，在户外时采取物理防晒措施。随访评估安排在首次激光治疗后的6个月进行。

图1 点阵激光治疗痤疮瘢痕

B组接受与A组相同的CO₂点阵激光治疗，随后在激光治疗后的1个月、3个月和5个月分别进行PLLA（Loviselle）填充注射。

在接受CO₂点阵激光治疗后，B组在治疗后的1个月、3个月和5个月分别接受PLLA（Loviselle；长春生博玛生物医药有限公司，中国）注射。配制方法是将340mg冻干粉（含150mg聚乳酸）复溶于4-5 mL生理盐水中，摇晃5分钟以获得均匀混合物。

注射技术根据痤疮瘢痕类型有所不同（图2）。对于车厢型凹陷瘢痕，使用32G，4mm的无菌针头，在瘢痕侧面以45°角注射PLLA溶液，目的是将凹陷的皮肤抬高至与周围正常皮肤相平。通常，每平方厘米瘢痕区域注射的PLLA溶液不超过0.3mL（含15mg聚左旋乳酸）。

对于滚动型凹陷瘢痕，使用23G钝头针，沿着滚动瘢痕线性注射溶液。每条注射通道的注射量小于0.5 mL。如果皮肤未平整，医生会轻柔地按摩治疗区域，以达到最佳的平整效果。

一种独特的注射技术是在患者仰卧的情况下，首先注射3–4 mL的PLLA溶液。考虑到这两种体位下瘢痕形态可能存在的差异，随后在患者坐姿下注射剩余的1-2 mL，。患者被告知在每次注射后避免24小时内接触水。

图2 聚左旋乳酸注射治疗痤疮瘢痕

2.3 有效性评价标准

2.3.1 痤疮瘢痕严重程度
痤疮瘢痕的严重程度由两名独立医生使用定量整体瘢痕分级系统（GSS）进行定量评估。该系统根据治疗前后痤疮瘢痕的整体严重程度，指定从0到84的复合评分[8]。医生的评分取平均值，以获得每位患者的代表性严重程度指数。

为了进一步了解治疗对不同类型瘢痕的效果，同样的独立医生使用痤疮瘢痕评定量表（ASRS）评估联合治疗组的患者。ASRS是一个4分量表，分类如下：1 = 最轻微，2 = 轻度，3 = 中度，4 = 重度[9]。记录平均ASRS评分，并计算术前和术后ASRS评分的差异。

2.3.2 改善程度评估
为了评估治疗后痤疮瘢痕的改善程度，两名独立医生使用4分整体评估评分（GAS）。GAS评分范围从0到4，其中0表示没有改善或瘢痕加重，1表示轻微改善（≤25%），2表示中度改善（26%–50%），3表示显著改善（51%–75%），4表示极大改善（76%–100%）。医生的评估取平均值，以获得每位患者的综合评分。

所有患者在治疗完成后都被邀请参与满意度调查。此调查旨在收集患者对痤疮瘢痕改善的整体评价。患者被指示按照0–4的评分标准评定满意度，其中0表示非常不满意；1表示中立；2表示一般；3表示满意；4表示非常满意。患者的满意度评分被汇总并分析，以提供对治疗效果的患者视角的见解。

2.3.3 不良事件
采用数字评定量表（NRS）全面评估与治疗相关的不良事件。该量表的范围从0到10，其中0表示无疼痛，10表示最剧烈的疼痛。在每次随访时，所有患者被指示使用该量表评定治疗相关疼痛的严重程度。此外，所有不良事件，包括红斑、肿胀、淤血、色素变化、结节形成或其他意外反应，都在最终随访评估中仔细记录并评估。

在治疗开始前，患者已被充分告知可能的不良事件，并提醒在随访期间遇到严重或紧急症状时，应及时就医或寻求附近医院的帮助。这一预防措施旨在确保所有参与者在整个研究期间的安全与福祉。

2.4 统计分析
统计分析使用SPSS软件（版本26.0；IBM公司，美国纽约阿蒙克）进行。描述性统计以均值±标准差表示正态分布变量，中位数（下四分位数，上四分位数）表示非正态分布变量，百分比（%）表示分类变量。分类变量使用卡方检验或Fisher精确检验，具体根据期望频数选择。正态分布的数值数据采用独立样本t检验进行组间比较，而非正态分布的数值数据则使用Mann–Whitney U检验，确定两组间差异的统计学显著性。组内的治疗前后评分比较使用Wilcoxon秩和检验。对于涉及三组或更多组的比较，采用单因素方差分析，并进行Bonferroni修正以控制多重比较。所有统计检验均为双侧检验，p值<0.05被视为具有统计学显著性。

3 结果

3.1 基本信息

研究队列包括50名女性（83.3%）和10名男性（16.7%），皮肤类型范围为Fitzpatrick II型至IV型。参与者的年龄介于18至42岁之间，平均年龄为28.88 ± 3.93岁。痤疮瘢痕的持续时间从2年到20年不等，平均为7.78 ± 3.62年。在治疗前，使用GSS评估了痤疮瘢痕的整体严重程度，评分范围从10到58，中位数为26.00（19.00–35.00）。如表1所示，两组治疗组在基线临床特征上未观察到统计学显著差异（p > 0.05），确保研究开始时的可比性。

表1 患者基线数据

缩写：GSS，定量整体瘢痕分级系统

3.2 痤疮瘢痕严重程度
组内比较显示，两组治疗后痤疮瘢痕的严重程度均显著降低，GSS评估结果显示统计学显著差异（图3）。具体而言，A组（仅CO₂点阵激光）在治疗前后表现出显著差异（Z = 4.084，p < 0.001），而B组（联合CO₂点阵激光和PLLA注射）则显示出显著的减少（Z = 4.789，p < 0.001）。

图3 两组定量整体瘢痕分级系统（GSS）的变化。ns: P = 0.970, * p < 0.05。

组间比较进一步突出了联合治疗方法的疗效。与A组相比，B组治疗后的中位GSS较低（15.00 [7.75–22.00] vs. 20.00 [16.75–27.00]；Z=2.709；p=0.007）（图3）。这一结果表明，CO₂点阵激光和PLLA注射的联合治疗在改善痤疮瘢痕严重程度方面优于仅使用CO₂点阵激光。

为了深入探讨不同类型的凹陷性痤疮瘢痕的治疗效果，我们分析了ASRS评分。所有三种瘢痕类型（冰锥型、滚动型和车厢型）在治疗后ASRS评分均有统计学显著改善（p < 0.05）（表2）。然而，使用Bonferroni修正的成对比较揭示了各瘢痕类型改善程度的差异。具体而言，联合治疗在滚动型瘢痕中的改善程度大于车厢型瘢痕（p < 0.05），且滚动型和车厢型瘢痕的改善均大于冰锥型瘢痕（p < 0.05）。这些发现表明，联合治疗方法对于滚动型和车厢型瘢痕特别有效，而冰锥型瘢痕的反应较差。

表2 不同类型痤疮瘢痕联合治疗的疗效比较

1 与术前相比，p < 0.05。
a 与冰锥型瘢痕相比，p < 0.05。
b 与车厢型瘢痕相比，p < 0.05。

3.3 治疗改善评估
从独立医生和患者的角度评估治疗改善结果显示，联合治疗组的效果优于单一治疗组。独立医生评定的治疗改善GAS在B组（联合治疗组）显著高于A组（单独CO₂点阵激光治疗组）（1.47 ± 0.73 vs. 2.33 ± 0.99，t = 3.848，p < 0.001）（图4）。同样，通过满意度问卷获得的患者满意度也在B组显著高于A组（1.50 ± 0.73 vs. 2.47 ± 1.01，t = 4.252，p < 0.001）。

图4 两组患者整体评估评分（GAS）及患者满意度的变化。*p < 0.001。

然而，值得注意的是，在A组中，有两名患者在治疗后GSS评分有所增加。这两名患者在治疗改善的GAS评分中均为0，并在满意度调查中表示不满意。此发现突显了治疗反应的个体差异，并强调了制定个性化治疗方案和进行随访评估的必要性。

3.4 不良反应
不良反应的评估显示，两组治疗均出现了轻微且短暂的副作用。使用NRS评估的疼痛程度范围为4到7，表明在治疗过程中和治疗后均有中度不适。尽管B组的平均NRS评分略高于A组（5.43 ± 0.97 vs. 5.83 ± 0.99），但这一差异在统计学上并不显著（t = 1.583，p = 0.119）。

在A组中，四名（13.3%）患者报告治疗后出现红斑，持续时间为1-2个月。此外，两名（6.7%）患者出现治疗后炎症性色素沉着，且在3-6个月内自发消退。其中特别提到一名患有黄褐斑的患者，色素沉着持续了6个月（图5）。经过3个月服用氨甲环酸片后，色素沉着消失。相比之下，B组出现了更频繁但持续时间较短的红斑和淤血。具体来说，10名（33.3%）患者出现了治疗后红斑和淤血，但这些不良反应为短暂性，持续时间仅为7天，并且在无需医学干预的情况下自行消退。

图5 点阵激光治疗前. 点阵激光治疗后1个月. 点阵激光治疗后6个月

在随访期间，两个治疗组均未观察到皮肤结节、增生性瘢痕或其他严重不良反应。这一发现表明，两种治疗方法通常具有良好的耐受性，且长期并发症的风险极小。

4 讨论

剥脱性点阵激光仍然被认为是治疗萎缩性痤疮瘢痕的主要方法；然而，其疗效范围为51%至70%[2]。近年来，PLLA（聚左旋乳酸）已广泛应用于治疗萎缩性痤疮瘢痕。PLLA填充剂改善痤疮瘢痕的主要原理包括以下几点：[10](1) 通过乳酸促进胶原合成的再生信号的启动，这通过增加肿瘤生长因子-β水平实现；(2) 上调金属基质蛋白酶抑制因子1（TIMP-1）信号通路，增加金属基质蛋白酶抑制因子的活性；(3) 乳酸刺激脯氨酸羟化酶的活性，增加羟脯氨酸水平；(4) 乳酸代谢为胶原合成提供能量。历史上，PLLA治疗包括射频微针[11]、钝针注射[5]和无针输送[12]。然而，目前没有研究比较联合CO₂点阵激光与PLLA治疗的效果，也没有关于不同PLLA治疗方式对各种类型痤疮瘢痕的应用报告。

在本研究中，两个治疗组的GSS评分均有所下降，且联合治疗在组间比较中表现出更好的效果。然而，A组中有两名患者的GSS评分有所增加，推测可能与CO₂点阵激光治疗后痤疮复发有关。在ASRS评分方面，我们观察到滚动型痤疮瘢痕对联合PLLA治疗的反应最好，其次是车厢型瘢痕，而冰锥型瘢痕的效果较差。这一疗效差异可能与痤疮瘢痕的不同形状有关（图6和图7）。

图6 聚左旋乳酸联合CO₂点阵激光治疗额头的疗效

图7 聚左旋乳酸联合CO₂点阵激光治疗面颊的疗效

根据痤疮瘢痕的分类和形态特征[13], 冰锥型瘢痕狭窄、深且呈点状，导致PLLA很难在狭窄且深的皮肤通道中均匀发挥作用。相比之下，车厢型瘢痕具有较宽的基底，并且深度不一，允许药物在尖针注射时在底部均匀分布，从而实现平整效果。有研究表明，PLLA有助于替代车厢型瘢痕中发生的胶原流失。然而，这篇文章使用的是25号无菌针扇形技术，因为试验中包括了车厢型瘢痕和滚动型瘢痕[5]。目前尚未有使用32G、4mm无菌针治疗车厢型瘢痕的相关文献，但对于玻尿酸来说，确实有效[14]。滚动型瘢痕通常具有正常的表皮，其宽度大于深度，由于皮下组织拉动表皮和真皮而形成。许多研究报道了将皮下分离与玻尿酸（HA）或聚左旋乳酸（PLLA）联合用于痤疮瘢痕的疗效。这些研究表明，联合治疗的效果优于单独进行皮下分离[13]。因此，在治疗过程中，我们使用钝针进行皮下分离，同时允许PLLA进入通道，从而促进胶原纤维再生并平整瘢痕。此外，通过松解纤维束，滚动型瘢痕也可得到改善。

CO₂点阵激光在术后观察中的常见不良反应包括术后红斑和炎症后色素沉着，发生率为8%。PLLA相关的常见不良反应包括红肿和淤血，通常在治疗后的7天内发生，但未观察到不良反应。

以往，使用PLLA治疗时，医生最为关注的不良事件是结节和肉芽肿[6]。其发生的主要原因包括：（1）产品的颗粒大小和体积，即是否具有均匀的颗粒大小和适当的直径[15]；（2）制备过程中使用的产品浓度；（3）产品在制备过程中是否均匀分布[16]；（4）患者是否存在免疫系统疾病[17]；（5）PLLA可能是亲油材料，因此在按摩后可能会在脂肪团块中积累，促进结节的形成[18]。

在本研究中，没有形成结节，主要原因如下：（1）所使用的微球直径均匀，范围为20至50μm[6]；（2）聚左旋乳酸的官方推荐浓度为150 mg/3–5 mL[6]。为了确保安全，我们的制备方法是将340mg冻干粉（含150mg聚乳酸）与4–5mL溶液混合。（3）由于该产品中羟甲基纤维素含量减少，甘露醇含量增加，能快速混合，通常在3分钟内形成单分散微球悬浮体系。然而，在注射过程中，护士被指示保持产品均匀摇动，以确保浓度均匀。（4）本研究在入组前排除了免疫系统疾病和瘢痕体质的患者。然而，值得注意的是，已有病例报告显示，治疗后最多70个月才发生延迟性肉芽肿[19]。（5）我们未进行任何按摩，以减少结节的发生；其他不良反应主要包括点阵激光治疗后的红斑（33.3%）和色素沉着（6.7%），以及注射后的红斑、淤血和疼痛（NRS，4–7）。

在一名未纳入本研究的长期患者中，我们还观察到皮肤质地的改善（图8）。这名患者曾接受过10次点阵激光治疗，导致皮肤质地发生类似皮革的变化[20]，皮肤变得坚韧。经过三次PLLA治疗后，痤疮瘢痕有所改善，随访时皮肤质地显示出显著改善。其可能的原因是PLLA刺激I型和III型胶原的生长，其中以III型胶原为主[21]。

图8 聚左旋乳酸联合CO₂点阵激光治疗前后的皮肤纹理，左图为2022年7月，右图为2024年2月

这是中国首项前瞻性临床研究，探讨了使用这种新型PLLA治疗痤疮瘢痕，为其临床应用提供了重要指导。然而，值得注意的是，我们的研究存在一些局限性。当前研究的观察期仅为6个月，可能需要更长时间的观察以充分评估其安全性。此外，样本量较为有限。

总之，CO₂点阵激光与PLLA联合治疗是一种安全有效的痤疮瘢痕治疗方法，尤其对滚动型和车厢型瘢痕效果显著。

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